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ppt生物仿制藥

這是ppt生物仿制藥,包括了生物等效性(BE)的概念,BE研究適用范圍,BE研究方法, 方法學建立和考察的內容,生物等效性臨床試驗的設計單劑量給藥交叉試驗設計等內容,歡迎點擊下載。

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仿制藥生物等效性試驗設計 崔一民 北京大學第一醫院 E-mail: [email protected] 生物等效性(BE)的概念 生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法,以藥代動力學參數為指標,比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑,在相同的試驗條件下,其活性成分吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。    生物等效性試驗在藥物研究開發的不同階段,其作用可能稍有差別,但究其根本,生物等效性試驗的目的都是通過測定血藥濃度的方法,來比較不同的制劑對藥物吸收的影響,也即藥物不同制劑之間的差異,以此來推測其臨床治療效果差異的可接受性,即不同制劑之間的可替換性。 BE研究適用范圍 改變國內已上市銷售藥品的劑型,但不改變給藥途徑的口服制劑或其他有關制劑(化學藥)。 已有國家藥品標準的制劑(化學藥)。 改變口服藥物制劑處方或工藝的補充申請 其他 BE研究方法 通常意義的BE研究是指通過測量不同時間點的生物樣本(如血漿或尿液)中藥物濃度,獲得藥物濃度-時間曲線來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環中的動態過程。并經過適當的計算得到曲線下面積(AUC)、達峰濃度(Cmax)、達峰時間(Tmax)等參數后,通過統計學比較判斷兩制劑是否生物等效。 生物樣本中藥物濃度測定 建立生物樣本中藥物濃度定量分析方法是進行生物等效性研究的關鍵之一。 開始入選受試者前,應建立可靠的和可重現的藥物濃度定量分析方法。 方法學建立和考察的內容 特異性; 標準曲線和定量范圍; 定量下限; 精密度與準確度; 樣品穩定性; 提取回收率。 生物等效性臨床試驗的設計 交叉設計是目前應用最多最廣的方法。 把受試對象隨機分為兩組,按一定順序處理,一組受試者先服用受試制劑,后服用參比制劑;另一組受試者先服用參比制劑,后服用受試制劑。兩順序間應有足夠長的間隔時間,為清洗期。 生物等效性臨床試驗的設計 為什么采用一般采用交叉設計? 對每位受試者都連續接受兩次或多次的處理,相當于自身對照,可以將制劑因素對藥物吸收的影響與其他因素區分開來,減少了不同試驗周期和個體間差異對試驗結果的影響。 生物等效性臨床試驗的設計 如何確定給藥劑量? 給藥劑量一般應與臨床單次用藥劑量一致,不得超過臨床推薦的單次最大劑量或已經證明的安全劑量。 受試制劑和參比制劑一般應服用相等劑量。 需要使用不相等劑量時,應說明理由并提供所用劑量范圍內的線性藥代動力學特征依據,結果可以劑量校正方式計算生物利用度。 生物等效性臨床試驗的設計 如何確定清洗期 ? 設定清洗期是為了消除兩制劑的互相干擾,避免上個周期內的處理影響到隨后一周期的處理中。 清洗期一般不應短于7個消除半衰期。 生物等效性臨床試驗的設計 如何設計取樣點? 取樣點的設計對試驗結果的可靠性及藥代動力學參數計算的合理性,均有十分重要的意義。 一般應兼顧到吸收相、平衡相(峰濃度)和消除相。服藥前應先取空白血樣。一般在吸收相部分取2~3 個點,峰濃度附近至少需要3個點,消除相取3~5 個點。 采樣持續應到受試藥原形或其活性代謝物3~5個半衰期時,或至血藥濃度為Cmax 的1/10~1/20,AUC0-t/AUC0-∞通常應當大于80%。 藥代動力學參數的計算 在生物等效性研究中,其主要藥代參數Cmax 和Tmax 均以實測值表示,AUC0→t 以梯形法計算。 一般用非房室數學模型分析方法來估算藥代動力學參數,為什么? 用房室模型方法估算藥代參數時,采用不同的方法或軟件其值可能有較大差異。 BE研究中常用的軟件 WinNonLin DAS 研究者可根據具體情況選擇使用,但所用軟件必須經確證并應在研究報告中注明所用軟件。 等效判斷標準 采用主要藥代參數經對數轉換后以多因素方差分析(ANOVA)進行顯著性檢驗,然后用雙向單側t 檢驗和計算90%置信區間的統計分析方法來評價和判斷藥物間的生物等效性。 等效判斷標準 關于方差分析 方差檢驗是顯著性檢驗,設定的無效假設是兩藥無差異,檢驗方式為是與否。 在P<0.05 時認為兩者差異有統計意義,但不一定不等效; 在P>0.05時認為兩藥差異無統計意義,但并不能認為兩者相等或相近。 等效判斷標準 關于等效檢驗 雙向單側t 檢驗及(1~2α)%置信區間法是目前生物等效檢驗的唯一標準。 SFDA規定:一般經對數轉換后的受試制劑的AUC0→t 在參比制劑的80%~125%范圍,受試制劑的Cmax 在參比制劑的70%~143%范圍,判斷兩藥生物等效。 如有必要時,應對Tmax 經非參數法檢驗,如無差異,可以認定受試制劑與參比制劑生物等效。 各國等效判斷標準比較 等效判斷標準 出現Tmax不等效,Cmax等效,AUC等效或 Cmax不等效,AUC等效時,怎么看? 目前比較肯定AUC 對藥物吸收程度的衡量作用,而Cmax、Tmax 依賴取樣時間的安排,用它們衡量吸收速率有時是不夠準確的,不適合用于具有多峰現象的制劑及個體變異大的試驗。故在評價時,若出現某些不等效特殊情況,需具體問題加以具體分析。 BE研究的臨床試驗報告 生物等效性研究臨床報告內容至少應包括以下內容 (1)實驗目的; (2)生物樣本分析方法考察的數據,提供必要的圖譜; (3)實驗設計和操作方法,包括全部受試者的資料、樣本例 數、參比制劑、給藥劑量、服藥方法和采樣時間安排; (4)受試者各時間點的藥物濃度、藥代參數和藥時曲線; (5)采用的統計分析方法以及詳細統計過程和結果; (6)服藥后的臨床不良反應觀察結果,受試者中途退出和脫落記錄及原因; (7)生物利用度或生物等效性結果分析以及討論; (8)參考文獻。 研究目的 在中國男性健康受試者中評價XXX制藥有限公司生產與YYY制藥有限公司生產A片劑的生物等效性。 試驗設計 本研究為開放、單劑量、雙周期隨機交叉設計; 計劃入組24例,均為男性; 受試者于試驗當日清晨按試驗設計口服試驗制劑或參比制劑。于1周后交叉服用另一制劑。試驗結束后進行隨訪; 每周期分別于給藥前及給藥后第0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24小時采集靜脈血測定血漿中A的濃度,計算藥代動力學參數,判定兩種制劑是否生物等效。 入選標準 年齡在18~40周歲之間健康男性, 且同一批入組受試者年齡相差不超過10歲; 體重指數(BMI)在19~24之間, 體重不應低于50Kg; 自愿參加本試驗并簽署書面知情同意書。 排除標準 受試者在首次服用研究藥物前30天內患有嚴重疾病(研究者認為沒有臨床顯著意義除外);或有胃腸肝腎疾病患者;或有其他影響吸收、分布、代謝和排泄等因素者; 有藥物過敏史者; 受試者在篩選試驗前2年內有藥物濫用史或酗酒史(定義飲用酒精的量:每日飲用酒精的量約為40g); 飲用過量茶、咖啡和/或含有咖啡因的飲料者(>8杯/天); 乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗體(Anti-HCV)、艾滋病病毒抗體(Anti-HIV)中有一項呈陽性者; 實驗室檢查異常且研究者認為有臨床意義的受試者; 收縮壓≤90mmHg的受試者;臥位5分鐘和站立后立即測定的血壓值:收縮壓之差>20mmHg,舒張壓之差>10 mmHg的受試者; 排除標準(續) 受試者在首次服用研究藥物前2周曾經吸過煙或服用過含有煙堿的產品(包括但不限定是香煙、煙斗、雪茄煙、咀嚼用煙草、煙堿片、煙堿口香糖),或在首次服用研究藥物前1周內曾經飲酒者; 在過去4周內采集全血≥200 ml或過去12周內采集全血≥400 ml或過去2周內采集成分血(采集血清成分或血小板成分)者; 3個月內用過已知對臟器有損害的藥物者;或在給予試驗藥物前2周內有用藥史者;或目前正在使用藥物者; 在試驗開始前2個月內參加過其他試驗者; 不能和研究者很好溝通者(語言障礙、智力發育不良或腦功能受損者); 在緊急情況下不能取得聯系者; 由研究者判斷為不適合參加本試驗的受試者。 用法用量 采用隨機的服藥順序,受試者在第一研究周期早晨空腹單次口服試驗制劑或參比制劑,在第二研究周期交叉服用參比制劑或試驗制劑,劑量均為5mg,兩次服藥間隔至少1周。 生物等效性評價指標 主要判定指標:Cmax 和 AUC0-24h; 參考指標:AUC0-∞ 和 Tmax 安全性評價指標 不良事件(癥狀); 不良事件(檢查); 生命體征(血壓、心率); 嚴重不良事件。 評價方法 藥代動力學:使用WinNonLin Version 5.0程序的非房室模型法計算試驗制劑和參比制劑的藥代動力學參數Cmax,Tmax,AUC0-24h,AUC0-∞,t1/2 。 生物等效性分析:藥代動力學參數Cmax,AUC0-24h,AUC0-∞的生物等效性分析采用WinNonLin程序中的Bioequivalence Wizard模塊;Tmax采用SPSS軟件 Wilcoxon檢驗法進行分析。 安全性分析: 將試驗過程中觀察到的不良事件及實驗室檢查異常的研究前后的數據進行列表描述。對生命體征(血壓、心率)、實驗室檢查值進行描述性統計和列表分析,按給藥組檢查時期計算出平均值、標準差、最小值、最大值。 試驗結果 受試者人口學資料 主要藥代動力學參數方差分析 結論 XXX制藥有限公司生產與YYY制藥有限公司生產A片劑生物等效,兩制劑在健康中國男性受試者中均有較好的安全性。 Any Questions? 謝謝大家!

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